Kronik yorgunluğun pek çok sebebi olabilir. Kansızlık, enfeksiyonlar, karaciğer, kalp ve böbrek yetmezlikleri, vitamin ve mineral eksiklikleri, metabolik bozukluklar (hipoglisemi), hormonal problemler (hipotiroidi, böbrek üstü bezi yetmezliği), kanser gibi ciddi sağlık sorunlarında yorgunluk bazen ilk işarettir.

Genç insanlarda iş stresi, kansızlık, depresyon veya düşük tansiyon gibi sebepler yorgunluğa neden olurken, daha yaşlılarda diyabet, börek, kalp ve karaciğer sorunları da yorgunluğa neden olabilir. Kronik yorgunluğa sebep olan başlıca durumların başında depresyon gelmektedir.